许多门诊骨质疏松症患者经常疑惑骨质疏松用药问题，本文就双膦酸盐类药物在绝经后骨质疏松女性中的应用相关问题统一回答一下。
引言
骨质疏松是骨吸收超过骨形成的累积效应所致。双膦酸盐类药物可抑制骨吸收，且副作用相对较少，因此广泛用于骨质疏松的预防和治疗。
本文将总结双膦酸盐类药物在绝经后骨质疏松女性中的应用。有关女性和男性骨质疏松的其他治疗方式详见其他专题。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”和“男性骨质疏松的治疗”和“绝经前骨质疏松症的评估与治疗”和“骨质疏松的预防”)
双膦酸盐类药物也用于治疗高钙血症、Paget病和多种恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤、乳腺癌和前列腺癌)。相关问题参见相应专题。
治疗方法概述
骨质疏松的治疗包括生活方式调整和药物治疗。生活方式调整包括补充足量的钙和维生素D、运动、戒烟、防跌倒措施以及避免大量饮酒。绝经后女性应普遍采纳这些措施以减少骨量丢失。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于‘生活方式调整措施’一节)
除了上述措施，骨折风险较高的患者还应接受药物治疗。至于哪些患者应启用药物治疗，相关推荐详见其他专题。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于‘适合治疗的患者’一节)
若无特定禁忌证，大多数骨折风险较高的绝经后女性的初始药物治疗都考虑口服双膦酸盐类药物。口服双膦酸盐类药物效果好、费用可接受且有长期安全性数据，因此可作为初始治疗的首选药物。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于‘初始治疗’一节和‘双膦酸盐类药物的选择’)
如果患者有口服双膦酸盐类药物的禁忌证(如，贲门失弛缓症、食管狭窄、食管静脉曲张、Barrett食管)、对这类药物胃肠道不耐受，或无法满足服药要求(如，服药后至少直立30分钟)，则建议选择静脉用双膦酸盐。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于‘对口服双膦酸盐有禁忌证/不耐受’一节和‘双膦酸盐类药物的选择’和‘禁忌证/不耐受’)
双膦酸盐类药物的选择
●口服–建议选择阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐作为初始口服双膦酸盐。阿仑膦酸盐最为常用。美国等许多国家都有非专利阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐销售。由于一周1次治疗方案较为便利，大部分患者更愿意选择这种方案。
胃食管反流或消化性溃疡病控制较好的女性也可采用利塞膦酸盐或阿仑膦酸盐进行初始治疗。
对于曾发生过阿仑膦酸盐胃肠道副作用(但无食管病变)的女性，可以用利塞膦酸盐替代，因为有些患者使用该药后胃肠道副作用减少。
●静脉给药–如果患者有口服双膦酸盐类药物的禁忌证或不能耐受，建议选择静脉用唑来膦酸，因为临床试验证明其能预防骨折。美国、英国及其他一些国家有唑来膦酸的非专利药。
研究显示，阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐和唑来膦酸均可提高绝经后骨质疏松女性的骨密度(bonemineraldensity,BMD)[1,2]。此外，一项纳入-年间发表的多项试验的系统评价证实，与安慰剂相比，包括阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸和伊班膦酸盐在内的几种药物均有预防椎体骨折的效果[3,4]。阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸还可降低髋骨及其他非椎体骨折的风险[3-5]。
各种双膦酸盐类药物的效果和给药方案详见下文。(参见下文‘现有双膦酸盐类药物概述’)
禁忌证/不耐受—有食管疾病(如，贲门失弛缓症、食管狭窄、食管静脉曲张、Barrett食管)或无法满足服药要求(如，服药后至少直立30分钟)的患者不应将口服双膦酸盐类药物作为初始治疗。如果患者接受过某些手术吻合口位于胃肠道的减肥手术(如，Roux-en-Y胃旁路术)，也应避免口服双膦酸盐类药物；只要评估确认维生素D水平在正常范围内，即可采用静脉用双膦酸盐。
口服和静脉用双膦酸盐类药物不应常规用于估计肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)30-35mL/min的慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)患者。(参见下文‘在慢性肾脏病患者中的应用’)
有双膦酸盐类药物禁忌证的患者可选择的其他治疗详见其他专题。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于‘对任何双膦酸盐有禁忌证/不耐受’一节)
临床上的治疗相关问题—使用双膦酸盐类药物需遵循以下几条一般原则：
治疗前评估—在开始使用双膦酸盐类药物前，应先评估患者骨质疏松的发生原因，明确有无可治疗的病因及诱发因素。
通过测定以下血清指标来评估有无低钙血症、维生素D缺乏和肾功能损害：
●钙
●25-羟维生素D[25(OH)D]
●肌酐
在给予口服和静脉用双膦酸盐类药物之前都必须先纠正低钙血症和/或维生素D缺乏。(参见“骨质疏松症中钙和维生素D的补充”和“成人维生素D缺乏症的定义、临床表现和治疗”)
此外，还需评估有无可能妨碍双膦酸盐类药物使用或改变其给药方式的共存疾病。对于口服双膦酸盐类，通常需仔细回顾患者病史，判断有无食管异常(狭窄或失弛缓症)以及能否在服药后保持直立至少30-60分钟。
无论口服还是静脉用双膦酸盐类，我们还需询问患者接下来是否有进行侵入性牙科操作(拔牙、种植牙)的计划，并讨论发生颌骨坏死(osteonecrosisofthejaw,ONJ)的危险因素；ONJ是口服或静脉用双膦酸盐治疗的一种罕见并发症。(参见“双膦酸盐类药物治疗骨质疏松患者的风险”，关于‘颌骨质坏死’一节)
若已计划接受拔牙或种植牙，我们通常会将双膦酸盐治疗推后数月，直到颌部创口完全愈合。对于已经在使用双膦酸盐的患者，处理方式还不确定，相关指导数据非常少。一些医生会让患者停药，等到颌部创口完全愈合后再重新开始用药，而其他医生则建议不要停药。美国口腔颌面外科医师协会(AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeons)的指南建议：对于口服双膦酸盐治疗不足4年且无相关临床危险因素的患者，可照常进行牙-牙槽外科手术(如，拔牙和种植牙)[6]。指南还建议，如果患者已经使用双膦酸盐4年以上或同时使用了糖皮质激素，则应停用双膦酸盐。相关内容详见其他专题。(参见“双膦酸盐类药物治疗骨质疏松患者的风险”，关于‘颌骨质坏死’一节)
口服方案—双膦酸盐类药物的口服吸收率较低(低于服用剂量的1%)[7]，须空腹服用以保证最高吸收率。下文推荐的服用方案可使吸收率达到最高，并将食管不良反应的风险降至最低。(参见“双膦酸盐类药物治疗骨质疏松患者的风险”，关于‘消化道副作用’一节)
●活动性上消化道疾病患者不应使用双膦酸盐类药物。
●患者出现任何食管炎症状时，应停用双膦酸盐类药物。
●双膦酸盐类药物应在清晨第一时间空腹单独服用，至少用mL(8盎司)水送服。服药后，患者在至少半个小时(阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐)或1个小时(伊班膦酸盐)内应禁饮禁食、禁止服用药物或补充剂。
送服用水不少于8盎司是为了最大限度地降低药片卡在食管的风险。在空腹状态下服药并等待半小时之后再进食或饮水的原因在于，摄入清水之外的其他液体(如矿泉水、咖啡或果汁)、滞留的胃内容物(如禁食时间不足或胃轻瘫)或服药后过早进食/饮水均可严重降低药物的生物利用度。
肠溶迟释型利塞膦酸盐的用药方案不同于其他双膦酸盐类药物，宜在早餐后立即用4盎司水送服。(参见下文‘剂型’)
●服药后，患者应保持直立(坐位或站位)至少30分钟，以最大程度地降低反流的风险。
依从性对于最大程度地降低骨折风险也很重要[8-10]。
给药时机—在清晨早餐前第一时间服用双膦酸盐类药物对于保证生物利用度和随后对骨转换的抑制十分重要。一项针对疗养院患者的随机试验证明了这一点，这些患者被安排在两餐之间(禁食2小时后)服用利塞膦酸盐或安慰剂，而不是在早餐前或当日首次饮水前服药，连续服药12周[11]。结果显示，其骨转换标志物达不到早餐前服药通常能达到的抑制水平，提示该方案改善骨密度的效果可能不理想。
钙/维生素D—骨质疏松患者常存在维生素D缺乏和钙摄入不足。在下述双膦酸盐类药物试验中，大多还给予了钙和维生素D补充剂。因此，接受双膦酸盐类药物治疗的患者应补充钙和维生素D。然而，钙及其他矿物质(如镁和铁)补充剂会干扰双膦酸盐类药物的吸收，因此在口服双膦酸盐类药物后至少1小时内不得服用这类补充剂。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于‘钙/维生素D’一节和“骨质疏松症中钙和维生素D的补充”，关于‘总结与推荐’一节)
静脉给药方案—对于无法耐受口服双膦酸盐类药物或难以配合服药要求(如，无法端坐30-60分钟和/或无法吞咽药片)的患者，可以选择静脉用双膦酸盐类药物(唑来膦酸和伊班膦酸)。唑来膦酸的给药频率为一年1次，每次输注时间须至少持续30分钟；伊班膦酸的给药频率为每3个月1次，经15-30秒静脉注射。
静脉给予双膦酸盐类药物之前，应通过测定血清钙、25(OH)D和肌酐水平来评估患者有无低钙血症、维生素D缺乏和肾功能损害。(参见上文‘治疗前评估’)
静脉给予双膦酸盐类药物治疗的患者可能发生低钙血症(参见“双膦酸盐类药物治疗骨质疏松患者的风险”，关于‘低钙血症’一节)，多见于维生素D缺乏者，因此补充维生素D和钙可最大程度地降低该风险。维生素D缺乏者[25(OH)D20ng/mL(50nmol/L)]应先接受治疗，直到血清25(OH)D水平高于25ng/mL后才可输注双膦酸盐(参见“成人维生素D缺乏症的定义、临床表现和治疗”)。一些医生也会建议患者在输注双膦酸盐当天开始增加钙剂补充量(常规剂量加倍)并维持5-7日，以尽量避免低钙血症，不过目前还没有数据支持这种做法。
个别报道称有患者在唑来膦酸治疗后出现了肾功能损害和急性肾衰竭，尤其是多发性骨髓瘤患者。但在因骨质疏松而接受该治疗的患者和同时接受利尿剂治疗的患者中也偶有发生[12-14]，这可能与唑来膦酸输注过快有关。医生应在每次输注唑来膦酸前测定血清肌酐水平，并确保患者机体不缺水。唑来膦酸的输注时间不得少于30分钟。对于同时使用其他肾毒性药物或利尿剂的患者，应考虑输注后定期测定血清肌酐水平。不推荐对肌酐清除率(creatinineclearancerate,CCr)≤35mL/min的患者使用唑来膦酸[12]。(参见“双膦酸盐类药物治疗骨质疏松患者的风险”，关于‘肾脏’一节)
静脉给予双膦酸盐类药物可能会引发流感样症状和低钙血症，可采用对乙酰氨基酚或布洛芬预防或治疗流感样症状[15]。(参见“双膦酸盐类药物治疗骨质疏松患者的风险”，关于‘流感样症状’一节)
治疗效果—应连续测量骨密度以评估临床治疗效果。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于‘监测’一节)
BMD保持稳定或提高是治疗有效的证据。
若接受治疗的患者出现有临床意义的BMD下降，则需进一步评估，查找有无影响疗效的因素，比如治疗依从性差、消化道吸收不良、钙和维生素D摄入不足以及对骨骼造成不良影响的其他疾病或异常。应核实钙和维生素D的补充情况，并就骨量丢失的继发性原因进行评估。(参见“双能X线吸收法概述”，关于‘解读骨密度的变化’一节和“绝经后女性骨质疏松的临床表现、诊断和评估”，关于‘评估’一节)
初始治疗失败的患者应何时改变治疗方式以及应选择哪种治疗详见其他专题。(参见“绝经后女性骨质疏松的治疗概述”，关于‘治疗期间BMD下降或骨折’一节)
治疗持续时间
我们的方法—患者使用阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐5年后或一年1次的唑来膦酸3年后，我们会根据未来发生骨折的临床风险来决定是否继续治疗。此时必须权衡持续降低骨折风险的益处和长期治疗的潜在风险。应根据患者自身情况和意愿来确定治疗持续时间。这与美国骨矿研究学会工作组的意见基本一致[16]。
●骨折风险低–我们建议近期骨折风险低(如BMD稳定、既往没有椎体骨折或髋部骨折)的患者停药，因为药物对BDM和骨折的效果似乎可以维持。(参见下文‘阿仑膦酸盐’和‘利塞膦酸盐’和‘唑来膦酸’和‘休药期时长’)
●骨折风险高–若患者的骨折风险处于最高水平(治疗前或治疗期间有骨质疏松性骨折史，或在没有骨折的情况下T评分低于-3.5)且正在使用阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐，我们建议继续治疗，最长10年，因为有临床试验数据表明这样做可以维持骨密度、降低骨折风险，并且不会增加不良事件风险[17]。如果这类女性使用的药物是唑来膦酸，我们会让其继续治疗最长达6年。现已证实，阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸分别持续治疗10年、7年和6年是有效的[17-20]。
很少有数据能够指导医生确定治疗的持续时间[20,21]。一项系统评价表明，3-5年的双膦酸盐治疗后，继续用药与停药相比可以降低影像学(唑来膦酸)和临床(阿仑膦酸盐)椎体骨折的风险，但不能减少非椎体骨折[20]。
美国FDA对3项主要的双膦酸盐类药物临床扩展试验进行了分析[22,23]。其中2项试验(详见下文)将已使用双膦酸盐类药物3-5年的绝经后女性随机分组，或继续使用双膦酸盐类药物，或改用安慰剂，并随访了3-5年[19,24,25]。
●继续用药患者的股骨颈BMD得以维持。安慰剂组患者在改用安慰剂的第1-2年间，股骨颈骨密度下降，但随后保持稳定且仍高于基线值。两组的脊柱骨密度均继续增加。
●在接受双膦酸盐治疗至少6年的患者中，骨折发生率(椎体骨折和非椎体骨折)与改用安慰剂的患者相近(9.3%-10.6%vs8.0%-8.8%)[22]。由于临床扩展试验的样本量较小，不同试验的研究设计存在差异，且为事后分析，故该骨折评估存在一定局限性。
还需继续研究停用双膦酸盐后的骨折风险，以便更好地针对各类患者和具体药物确定治疗时长[21]。
阿仑膦酸盐—部分女性可以在阿仑膦酸盐治疗5年后停药，因为该药的贮留，维持骨密度和减少骨折的相关获益可能长达5年。骨折干预试验长期临床扩展研究(FractureInterventionTrialLong-termExtension,FLEX)阐明了这一点，该研究纳入了例先前在FIT试验中接受过5年阿仑膦酸盐治疗的绝经后女性[24]，
在FIT完成后对这些女性患者进行随机分配，或继续服用5年阿仑膦酸盐(5mg/d或10mg/d)，或服用5年安慰剂。FLEX排除了骨折风险最高的女性(即FLEX的基线T评分小于-3.5或低于其FIT基线水平)。持续服用阿仑膦酸盐10年者的骨密度、骨标志物和骨折相关数据与上述研究数据相似[17]。
在服用阿仑膦酸盐5年后改服安慰剂的女性中观察到如下结果：
●骨密度逐渐下降(全髋和脊柱的骨密度分别下降2.4%和3.7%)，但骨密度均值仍≥10年前的水平。
●骨转换的生化标志物逐渐升高，但仍＜10年前的水平。
●安慰剂组和阿仑膦酸盐组的非椎体骨折发生率(分别为18.9%和19.0%)和形态学椎体骨折(采用侧位脊柱X线检测)发生率(分别为11.3%和9.8%)均无显著差异。然而，安慰剂组临床检出的椎体骨折(由受试者的临床医生和脊柱影像学检查发现)风险略高于阿仑膦酸盐组(分别为5.3%和2.4%)。
两组在不良事件方面并无差异，无患者出现ONJ。骨组织活检显示，各组均无性状上的异常。
针对FLEX基线时无椎体骨折的女性患者的事后分析显示，与安慰剂相比，继续服用阿仑膦酸盐可减少FLEX基线股骨颈T评分≤-2.5的亚组中非椎体骨折患者数(16例vs21例)，但对FLEX基线T评分＞-2.5者无此效应(45例vs27例)[26]。由于亚组中非椎体骨折发生数量较少，且为事后分析，故存在一定局限性。
总之，对于大多数女性，阿仑膦酸盐治疗5年后停药会导致骨密度逐渐下降及骨转换生化指标增高，但不会显著增加骨折风险(临床椎体骨折除外)。因此，对于一些低风险女性(如，无骨折史且T评分高于-2.5)，只要能密切随访评估骨密度和危险因素，可以在双膦酸盐类药物治疗5年后停药。
然而，由于FLEX试验排除了骨折风险最高(T评分低于-3.5)的女性，故无法评估停药对该患者人群的影响。对于这些女性，我们建议继续阿仑膦酸盐治疗最长达10年，因为这样做可以维持骨密度和骨折相关获益，且不会增加不良事件的风险。
利塞膦酸盐—由于没有直接证据，我们对停用利塞膦酸盐治疗的建议只能基于阿仑膦酸盐临床扩展试验(FLEX)的间接证据[24]。对于低风险女性(如，无骨折史且T评分高于-2.5)，只要能密切随访评估骨密度和危险因素，我们通常在利塞膦酸盐治疗5年后停药。
尚无比较继续使用利塞膦酸盐与改用安慰剂的随机临床扩展试验数据。利塞膦酸盐对脊椎疗效(VertebralEfficacywithRisedronateTherapy,VERT)研究的一项扩展试验显示，若使用利塞膦酸盐3年后停药，则其对骨密度和骨转换标志物的有利影响可能会在1年内部分或完全逆转[25,27]。此观察性临床扩展试验对接受了3年利塞膦酸盐或安慰剂治疗的女性在停止治疗1年后(但继续补充维生素D)进行重新评估[25]，结果显示，先前使用利塞膦酸盐的患者腰椎和股骨颈的骨密度降低(分别降低了0.83%和1.23%)，但其平均值仍高于基线值(腰椎)和安慰剂组(腰椎和股骨颈)。然而，骨转换标志物在1年内恢复至基线水平，且与安慰剂组的水平相同。但既往接受过利塞膦酸盐治疗的患者新发椎体骨折的发生率仍较低(6.5%vs11.6%)。
唑来膦酸—大多数接受唑来膦酸(一年1次)治疗3年的患者至少在接下来的3年中无需继续输注唑来膦酸。不过，对于骨折风险较高的患者(例如，先前已有椎体骨折，或初始疗程后股骨颈骨密度T评分-2.5)，将一年1次的唑来膦酸治疗维持3年以上可能会带来一定益处，但必须权衡长期治疗的潜在利弊。(参见span=""“双膦酸盐类药物治疗骨质疏松患者的风险”，关于‘颌骨质坏死’一节)
3年唑来膦酸治疗(一次5mg，一年1次)带来的益处在此后3年似乎仍持续存在，HORIZON(HealthOut
本文编辑：佚名
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