交叉学科技法与中医药前沿专题系列论文
肠道微生态紊乱与众多疾病的发生发展密切相关，因此，靶向肠道微生态的调节已成为疾病防治的重要策略之一；同时，肠道微生态很可能也是理解中医学理论现代科学内涵的重要途径之一。传统中药大多以口服为主，药物与肠道微生物的互相作用往往是其发挥药效的关键。中药可以通过促进有益菌增殖或抑制病原菌，增加短链脂肪酸等代谢产物生成的方式，恢复疾病条件下的肠道微生态平衡，发挥对疾病的治疗作用；同时，肠道菌的代谢转化是影响中药药效和毒性产生的重要途径。
上海市东方学者、上海中医药大学交叉科学研究院李后开研究员应我刊约稿，针对中药及其复方、人体及肠道微生态三者间的关系，提出了三种模式假说，即菌群响应模式、菌群依赖模式和菌群代谢模式，并探讨了当前肠道微生态研究所面临的机遇与挑战。
通信作者
李后开（—），男，医学博士，讲席教授，博士生导师，上海中医药大学交叉科学研究院研究员、上海市东方学者（特聘教授）、曙光学者与浦江人才计划项目获得者，美国北卡罗莱纳大学博士后。长期致力于应用代谢组学、分子生物学以及宏基因组学等方法，研究肠道菌与宿主之间的共代谢关系、肠道菌参与非酒精性脂肪肝形成以及中药防治的机理等研究。目前主持国家重点研发计划课题、国家自然科学基金面上项目等多个国家级、上海市级人才项目，先后在NatureReviewsDrugDiscover,ClinicalPharmacologyandTherapeutics,CellDeathDisease,JournalofProteomeResearch,ScienceTranslationalMedicine,NatureCommunications等国际主流学术期刊发表SCI学术论文50余篇，学术H指数为20，参编著作3本。
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肠道微生态系统是与人体共生的复杂生物系统，包含了各种肠道细菌、真菌、病毒、古生菌，以及条件致病菌等。其中，细菌在肠道微生态系统中占据了最高的比例，也是目前肠道微生态研究的主要对象。目前认为，人类肠道中共生的细菌种类在～种之间，肠道细菌所携带的基因是宿主基因的倍左右。小肠中的细菌种类和丰度相对较低，而盲肠和结肠内容物中微生物的含量多达/g内容物。肠道细菌可以通过多种途径参与人体的能量代谢、炎症反应与免疫功能调节等。肠道微生态紊乱会引发一系列的疾病，如各种慢性代谢性疾病（肥胖、糖尿病、脂肪肝、高脂血症及心血管疾病等）、中枢神经系统或精神类疾病（老年性痴呆、帕金森氏病、自闭症、抑郁等）、消化系统疾病等（胃溃疡、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠癌等）。研究表明，肠道微生态组成或功能的差异也是影响多种药物药效差异的关键原因。目前临床中，大多数的中药都是口服给药，中药中所含各种复杂的化学成分经口服到达消化道系统后，往往首先与肠道微生态发生互相作用（简称互作）。一方面中药可对肠道微生态的组成和丰度产生调节作用，另一方面肠道微生态所表达的多种代谢酶也会对中药的化学成分进行代谢转化，形成新的活性组分或功能分子。因此，肠道微生态也是影响中药药效或毒副作用的重要因素。本文将就肠道微生态与疾病、中医药理论及中药药效的关系进行综述，并着重探讨中药与肠道微生态互相作用的模式，以及肠道微生态研究所面临的挑战。01
肠道微生态紊乱是多种疾病发生发展的重要原因
肠道是人体最重要的免疫器官，也是重要的代谢性器官。肠道微生态的平衡与人体的健康息息相关。研究表明高血压、糖尿病、结直肠癌等患者的肠道微生态相对于健康人群有显著的差异。同样，肠道微生态紊乱与各种慢性代谢性疾病如肥胖、Ⅱ型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等，以及抑郁症等中枢性疾病，甚至肿瘤的发生都高度相关。
尽管肠道微生态参与各种疾病发生发展的具体机制各不相同，但是肠道微生态失衡往往是各种疾病的共性基础。肠道微生态失衡会导致一系列的不良后果，包括肠道内膜的通透性增加，革兰氏阴性细菌过度增殖，内毒素（LPS）释放入血，形成代谢性内毒素血症（metabolicendotoxemia），过度释放的LPS通过血液循环到达相应的组织器官，激活炎症信号通路等。此外，肠道菌本身或其对食物来源大分子代谢形成的各种代谢物也是其影响宿主功能及疾病发生的重要途径。短链脂肪酸（short-chainfattyacid，SCFA）是一类由2～6个碳原子组成的有机酸，包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸；而肠道菌可以自身或通过对食物来源的多糖等大分子代谢产生SCFA。研究表明SCFA不仅是肠道细胞的能量来源，也是调控机体整体能量代谢的重要分子，因而其在肥胖等代谢性疾病中扮演了重要角色。02
肠道微生态是理解中医学理论的重要途径之一
我国著名的微生物学家魏曦教授曾指出：“中医的四诊八纲是从整体出发，探讨人体平衡和失调的转化机制，并通过中药使失调恢复平衡。因此，我相信微生态学很可能成为打开中医奥秘大门的一把金钥匙。”近年来，对于中医学理论与肠道微生态相关性的探讨日益增多。健康的人体不仅需要与外部环境保持和谐统一，更需要对内保持人体肠道微生态系统的平衡；肠道微生态平衡不仅取决于肠道微生物群落之间的相互调控，也会随着机体状态的改变而发生变化。这些都与中医学的“天人合一”“整体观”等理念相符。《素问·生气通天论》云：“阴平阳秘，精神乃治；阴阳离决，精神乃绝。”阴阳双方对立制约、互为消长，维持机体阴阳平衡，一旦阴阳失调则会导致疾病的产生。肠道内的有害菌与有益菌也相当于阴阳双方，此消彼长、互为制约。肠道微生物群的结构、数量以及分布往往在不断发生变化以维持微生态的动态平衡，当体内外环境改变时，紊乱的肠道微生态容易导致各种疾病的发生。扶正祛邪是中医学的基本治则，扶正即通过增强正气的方法驱邪外出，所谓“正盛邪自祛”；祛邪即通过消除致病因素的损害而恢复健康，所谓“邪祛正自安”。现代药理研究发现，许多补益类中药可以促进肠道内有益菌的生长繁殖，提高机体的免疫功能，发挥防病治病的作用，而一些清热解毒类中药则对有害菌有明显的抑制作用，进而恢复疾病状态下的肠道微生态平衡，这与中医学的“扶正祛邪”理论相似。可见，肠道微生态很可能是理解中医学理论现代科学内涵的重要途径之一。03
中药与肠道微生态的互作是中药发挥药效的重要途径
传统中药大多以口服为主，药物与肠道微生物的互作往往是其发挥药效的关键。很多中药经过肠道微生物的代谢后可以增加有效成分的生物利用度，增强药效。此外，肠道微生物还能对中药中复杂的化学成分进行代谢转化，形成具有全新药理活性的代谢产物，或发挥代谢减毒或增毒的作用。1.中药恢复疾病状态下的肠道微生态平衡
众所周知，肠道微生态失衡与多种疾病的发生发展密切相关。腹泻是最为常见的消化道系统疾病，腹泻与肠道微生态紊乱互为因果关系。一方面，抗生素等药物能够破坏肠道微生态平衡，导致急慢性腹泻的发生；另一方面，反复的腹泻进一步导致肠黏膜屏障受损，肠道通透性增加，进而破坏肠道微生态稳态。
葛根芩连汤是治疗腹泻的经典复方，其可逆转肠道微生物群丰度的降低，并显著增加包括Akkermansia、Bacteroides、Clostridium、Ruminococcus和Phascolarctobacterium在内的产SCFAs细菌的相对丰度，调节肠道微生态；增加的SCFAs可能通过抑制组蛋白去乙酰化酶以及NF-κB途径来改善黏膜促炎反应，缓解腹泻。此外，葛根芩连汤还可以通过调节肠道微生物群，增加益生菌及产生SCFAs的细菌的丰度来缓解T2DM，其治疗脂肪性肝炎的疗效也与调节肠道微生物群有关。在高脂饮食诱导的NAFLD小鼠的肠道微生物群中，厚壁菌对拟杆菌（F/B）的比例显著升高，给予8%的麦冬多糖（MDG-1）可以选择性促进有益菌特别是产SCFAs细菌的增殖，增加乙酸和戊酸的含量，从而调节炎症反应和肝脏脂质代谢，抑制NAFLD的发展。脑缺血性中风大鼠致病菌和机会性致病菌的数量增加，肠道通透性增加，肠道屏障被破坏从而导致肠道微生态失衡，葛根和川芎煎剂可以通过增加有益内源细菌的数量和丰度，来改善由脑缺血性中风引起的肠道微生态失衡并有效修复被破坏的脑-肠屏障。Han等将自发性高血压大鼠分为对照组、模型组、黄芪与丹参(HD)治疗组，发现治疗组大鼠的血压稳定下降，HD可以改善自发性高血压动物失衡的肠道微生态结构和组成，增加菌群的丰富度和多样性，并且降低厚壁菌对拟杆菌（F/B）的比例；进一步筛选出门水平上排名前5的差异菌群，确定了16个可能与降压作用有关的潜在生物标志物，潜在生物标志物与差异菌群之间的相关性分析表明其降压效果可能与肠道微生物集中调节某些代谢途径上的代谢物相关。何旭云等应用高脂饮食诱导小鼠肥胖模型研究黄芪多糖对小鼠的减肥作用，结果表明黄芪多糖能够恢复高脂喂养小鼠紊乱的肠道微生态结构，对高脂饮食喂养小鼠的肥胖有抑制作用，并且黄芪多糖的减肥效应能够通过粪菌移植转移给高脂喂养受体小鼠，明确了肠道菌是黄芪多糖发挥减肥作用的重要干预靶标，相似的作用在灵芝多糖与虫草多糖的研究中也被证实。黄芩苷通过增加产SCFAs细菌的数量来改善T2DM的糖脂代谢异常，调节高脂饮食诱导的肠道微生态失衡。砂仁的水提物和挥发油可以有效治疗大鼠炎症性肠病，增加厚壁菌和拟杆菌属产SCFAs细菌的丰度，有效抑制肠源性内毒素的释放。这些研究表明中药可以通过促进有益菌增殖或抑制病原菌，增加SCFA等有益的代谢产物生成等方式，恢复疾病条件下的肠道微生态平衡，发挥对疾病的治疗作用。2.肠道微生物的代谢转化是中药发挥作用的重要途径
中药富含多糖、生物碱、苷类等成分，因而具有广泛的药理活性。不过，某些中药成分本身并没有药理活性或药理活性较低，只有在被肠道菌代谢产生新的活性成分后才表现出更强的药效。中药大黄及番泻叶中的蒽醌苷类成分番泻苷本身没有泻下作用，但研究发现肠道内的双歧杆菌可以把番泻苷水解为番泻苷元，其可促进肠道蠕动，这才产生了泻下作用。
除了产生新的活性成分外，肠道菌也可以通过增加中药有效成分的吸收、提高其生物利用度来发挥药效。苷类是中药重要的生物活性成分之一，但极性较大不易被人体吸收，口服生物利用度较低，但其可在胃肠道被肠道菌水解为次级苷或苷元来增加吸收以发挥其药理活性。黄芩苷具有抗炎、抗过敏、抗氧化、保肝和抗肿瘤作用，肠道菌可以将其水解为更容易吸收的黄芩素和甲基化苷元木蝴蝶素A，这些代谢产物可通过抑制NF-κB活化来增强其抗炎作用，在组胺处理的小鼠中也表现出比黄芩苷更强的抗瘙痒效果。人参被誉为“百草之王”，其生物活性主要来源于人参皂苷。人参皂苷原形很难被胃肠道直接吸收，然而经过肠道菌代谢去糖基化后它的吸收率大大增加，且体内分布广泛，在肝脏中能够被酯化，可以发挥更长久、强劲的药效。
常言道，是药三分毒，中药也不例外。中药的毒性也是历来备受争议的话题。虽然中药的毒性机制十分复杂，不过，目前研究表明肠道菌的代谢也是影响中药毒性效应的重要途径。中药附子可以回阳救逆，是用来治疗危重病人的急救药，与此同时它又有剧烈的毒性，其有效成分乌头碱对中枢神经及心血管系统有明显的毒副作用。研究表明，双酯型的乌头碱能够被肠道细菌通过脱乙酰基、脱甲基、脱羟基以及酯化反应，产生新型的单酯型、双酯型和脂类生物碱等20余种转化产物，而单酯型乌头碱的毒性是双酯型乌头碱的1/-1/，这可能是乌头碱在体内代谢时降低毒性的主要方式。
因此，肠道菌的代谢转化是影响中药药效和毒性产生的重要途径。
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中药与肠道微生物互作的模式假说
针对中药及其复方、人体及肠道微生态三者之间的关系，我们课题组提出了三种模式假说，即菌群响应模式（Responsivemodelofmicrobiome）、菌群依赖模式(Microbiome-dependentmodel)和菌群代谢模式(Microbiomemetabolismmodel)，见图1。1.菌群响应模式（responsivemodelofmicrobiome）
人体是由宿主和共生的肠道微生物组成的超级生物体，时刻处在动态平衡的状态之中，肠道微生态平衡或失衡是人体在健康或疾病状态下的重要生物学特征。中药可以在治疗人体疾病的同时，间接恢复肠道微生态的平衡，即肠道微生物的状态是伴随着机体疾病的恢复而调整的。在菌群响应模式条件下，肠道微生态的平衡与失衡是疾病在中药干预下所表现出来的特征，而不是药物治愈疾病的途径。
2.菌群依赖模式（microbiome-dependentmodel）
中药经过口服进入消化道系统后，通过改变肠道微生物的组成及功能，促进肠道微生态由失衡的状态转向平衡，从而治疗疾病。Chang等发现灵芝多糖可以通过降低厚壁菌与拟杆菌的比率以及肠道内肉毒素性变形杆菌数量来降低小鼠的体重。Wu等发现从冬虫夏草中提取出来的高分子量多糖具有抗肥胖和抗糖尿病的作用，这一作用可能是通过调节肠道微生物群的组成，特别是选择性促进P.goldsteinii的增殖来实现的。在菌群依赖模式下，靶向肠道微生物的调节是药物发挥疗效的关键。
3.菌群代谢模式(microbiomemetabolismmodel)
与人体消化道系统共生的肠道微生物可以对进入胃肠道系统的中药产生代谢转化作用，形成新的活性成分、或增加药物的生物利用度等，进而对机体发挥作用。小檗碱是从中药黄连中提取出的有效成分，主要用于治疗感染性腹泻。国内外临床研究证明小檗碱在治疗糖脂代谢紊乱相关疾病方面有很好的疗效，但其水溶性较差难以被人体吸收。Feng等研究发现，肠道微生物可以把肠内的小檗碱转化为二氢小檗碱，二氢小檗碱进入肠壁组织后立即氧化为小檗碱，提高了小檗碱的生物利用度，产生疗效。在菌群代谢模式下，肠道微生态对药物的代谢是其发挥作用，或产生增效减毒效应的关键。
当然，由于中药复方化学成分的高度复杂性，上述三种模式之间并不是完全独立，或不具有排它性。在某些情况下，口服中药与人体肠道微生物之间的互作可能是多种模式之间的叠加或交替，需要我们通过严谨科学的实验设计，揭示中药与肠道微生物之间的复杂关系。
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肠道微生态研究所面临的关键挑战与展望
当前，肠道微生态研究发展迅速。肠道微生态的研究为我们认识疾病的发生规律和药物药效的机制提供了崭新的视角，也为靶向肠道微生物的药物研发提供了越来越多的理论和技术支撑。最新报道的中国原创、国际首个靶向肠-脑轴的阿尔茨海默症治疗新药甘露特钠（GV-），其药效机理可能与重塑肠道微生态平衡，调节氨基酸代谢，进而抑制神经炎症，改善认知障碍有关。不过，肠道微生态的研究也面临着诸多的挑战。肠道微生物的种类、数量庞大且相互之间作用极其复杂，受制于16SrDNA扩增子测序或宏基因组学（metagenomics）技术的局限性，我们对肠道微生物在种属水平的认识还有相当的拓展空间。此外，肠道微生物在疾病的发生发展以及中药药效发挥中所起到的确切作用机制还不清楚，特别是肠道微生物与疾病发生的因果关系、在疾病形成中所起到的贡献度占比、肠道微生物之间的相互调控关系等，都是摆在我们面前的巨大挑战。不过，随着宏基因组学测序技术，以及各种以肠道微生物功能为目标的研究手段如宏转录组学（meta-transcriptomics）、宏蛋白质组学(meta-proteomics)、宏代谢组学（meta-metabolomics）等的发展，人们将可以从结构和功能两个方面对肠道微生物与人类疾病发生发展中的关系开展立体化、多维度的评价，从而系统揭示肠道微生物在人类疾病或药物效应中的作用，并以此为基础，推动靶向肠道微生态的药物研发，揭示中药通过调节人体肠道微生物发挥药物药效的确切机理。本文出处：陈琳琳,李后开.靶向肠道微生态:中药药效机理研究的新机遇与挑战[J].上海中医药杂志,,54(2):14-20.
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本文编辑：佚名
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