质子泵抑制剂在临床预防应激性溃疡中的作用
王树玲方军马丹柏愚(第二医院)李兆申
中华医学杂志,,96(26):-.DOI:10./cma.j.issn.-..26.
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应激性溃疡(SU)是指机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下，发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，可侵及黏膜下层、肌层及血管，引起血液动力学的改变，从而导致消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，增加病死率。因此，预防SU是救治危重症患者不可忽视的环节，但近年来，对SU预防的必要性及药物选择存在一定的争议。本文就SU的发病机制、流行病学特征、预防现状及质子泵抑制剂在预防SU中的作用四个方面进行阐述。
1一、发病机制1神经内分泌轴障碍：调控应激反应的神经中枢位于下丘脑、室旁核和边缘系统[1]，通过自主神经系统及垂体－肾上腺轴介导应激性溃疡的发生。应激源作用于机体后通过上述调节中枢使促甲状腺激素释放激素、促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素释放激素、肾上腺素、去甲肾上腺素、加压素等神经内分泌成分分泌增加，共同作用于胃壁细胞或主细胞，使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，同时增强胃平滑肌的蠕动，共同参与SU的发生。
2胃黏膜微循环障碍：危重疾病常以低血压和低血容量为主要特征，并且常引发机体的炎症反应，促进炎症介质的释放，使胃黏膜处于低灌注状态。目前认为，胃黏膜微循环障碍是SU主要的病理生理改变，也是导致SU最基本的条件[2]。胃黏膜对缺血、缺氧十分敏感，应激状态下胃的血流灌注减少引起氧供需失衡、营养物质缺乏、代谢产物积聚，使上皮细胞碳酸氢根及黏液的合成减少，导致SU的发生。此外，长期缺血后的再灌注可进一步加重黏膜损伤并引起非阻塞性肠系膜缺血。
3胃黏膜保护因子减弱：除上述胃黏膜微循环障碍导致的黏液、碳酸氢根合成减少外，研究发现机体在应激状态下前列腺素分泌减少，从而使其抑制胃酸－胃蛋白酶原分泌、调节碳酸氢盐分泌和保护胃黏膜的作用减弱，促进SU的发生。
4胃黏膜损伤因子增强：在各种损伤因素中，胃酸的作用最为重要。应激状态下，中枢神经系统虽然可以通过下丘脑－垂体－肾上腺轴抑制胃酸分泌，但同时发生的胃黏膜微循环障碍、黏膜屏障功能减弱、碳酸氢根离子生成减少使实际氢离子逆向弥散的总量增加，因此，应激状态下胃酸增多。有研究表明：应激状态下G细胞分泌的胃泌素增加，从而进一步增加胃内氢离子的浓度，损伤胃黏膜，导致SU的发生[3]。其他损伤因子如胃蛋白酶原分泌增多、危重患者合并的胆汁及其他毒素的反流以及在缺血情况下产生的各类炎症介质均可损伤胃黏膜的黏液－碳酸氢盐屏障，促进SU的发生。此外，胃黏膜内脂质过氧化物含量的升高和氧自由基生成的增加也与SU的发生密切相关。
2二、流行病学特征研究表明重症监护病房(ICU)中的危重症患者在发病后的24h内即可发生应激相关的胃肠道黏膜损伤[4]，内镜下胃黏膜损伤的发病率高达90%[5]。SU并发穿孔的发生率不到1%，但明显消化道出血的发生率约为5%～25%，而一旦并发出血死亡率将增加7～13倍[6]，是导致ICU患者死亡的常见原因之一。最近一项研究表明：在我国急性胃黏膜病变引起上消化道出血的发生率仅次于消化性溃疡[7]，最重要的是，研究发现消化道出血在所有重症监护患者的发生率为0.6%～8.5%，其中有高达15%的患者没有进行过应激性溃疡的预防[8]。
3三、应激性溃疡的预防现状专家推荐通过预防应激性溃疡(SUP)来减少消化道出血的发生率，并认为SUP是ICU危重患者的必要预防措施之一。近年来，对SUP的必要性存在一定的争议，但是Shuman[3]发现有SU高危因素的患者中，内镜下消化道黏膜损伤的检出率高达70%～%，但是只有5%～20%的患者有应激性溃疡的临床表现。因此，对高危患者进行SUP在患者的预后评估中具有十分重要的意义。其中机械通气超过48h和凝血机制障碍是两大主要危险因素[8]，此外还包括原有消化道溃疡或出血病史、大剂量使用糖皮质激素或使用非甾体类抗炎药、急性肾功能衰竭、急性肝功能衰竭、急性呼吸窘迫综合征、器官移植等。
1药物预防SU的指征：根据最新的应激性溃疡防治专家意见[9]，具有以下一项高危因素者(机械通气超过48h、凝血机制障碍、原有消化道溃疡或出血病史、重大心理应激事件、急性呼吸窘迫综合征、急性肾衰或肝衰、心血管意外、头颅或脊髓外伤、严重烧伤、休克等)应使用预防药物。若同时具有以下任意两项危险因素(大剂量使用糖皮质激素、使用非甾体类抗炎药、连续3d粪便隐血试验阳性、ICU住院时间超过7d)时也应考虑使用预防药物。
2预防SU的药物选择：临床常用于预防SU的药物包括：抑酸药、抗酸剂、胃黏膜保护剂等。
(1)抑酸药：常用的抑酸药主要包括H2受体阻断剂(H2RA)和质子泵抑制剂(PPI)。前者如西咪替丁、雷尼替丁，它们可以抑制组胺、五肽胃泌素及食物刺激后引起的胃酸分泌。后者如奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑等，通过作用于胃酸形成的最后一步即抑制胃酸分泌而发挥作用，并且作用维持时间长，可以更强的抑制胃酸分泌，是治疗消化性溃疡最有效的药物。有研究表明：对SU的高危人群，与H2RA相比，PPI能更持续稳定地升高胃内pH、降低SU并发出血的风险[10]。此外，与H2RA相比，PPI不易产生耐药性[11]。近期一些回顾性队列研究或者病例对照研究认为在ICU里接受SUP的患者院内获得性肺炎的感染率会增加，但是在最近的两项荟萃分析中，并没有发现PPI增加院内获得性肺炎发生率的证据[10,12]。因此，PPI目前仍是预防SU的首选药物[13]，指南推荐在原发病发生后以标准剂量PPI静脉滴注，12h1次，至少连续3d，当患者病情稳定可耐受肠内营养或已进食、临床症状开始好转或转入普通病房后可改为口服用药或逐渐停药[9]。
(2)抗酸剂：临床上常用的抗酸药包括碳酸氢钠、氢氧化铝、铝碳酸镁等。这类药物多为弱碱性无机盐，通过中和胃酸、减弱胃蛋白酶活性并保护溃疡创面发挥作用。但Cook等[14]在年的进行的荟萃分析中指出其降低SU并发出血风险的效果弱于PPI和H2RA针剂，并且容易引起高镁、高钙、低磷、便秘、腹泻等不良反应。
(3)黏膜保护剂：临床上常用的胃黏膜保护剂有硫糖铝、枸橼酸铋钾等，它们直接在胃壁表面形成一层保护膜，从而发挥屏障作用，但是并不能提高胃内pH值。Cook等[15]在加拿大进行的多中心双盲随机对照临床实验发现，其降低SU相关出血风险的效果弱于PPI或H2RA针剂。并且可引起便秘、营养管的堵塞、铝中毒等不良反应，且与多种药物如华法林、地高辛、茶碱、奎尼丁等之间有相互作用。
4四、PPI在预防应激性溃疡中的应用临床常用的PPI包括埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑等，其中兰索拉唑是一种导入氟元素的新型质子泵抑制剂，它能间接促进胃窦部G细胞释放胃泌素，增加胃黏膜血流量。此外，兰索拉唑还可以升高胃黏膜电位，维持细胞膜稳定性，保护胃黏膜功能，并对幽门螺杆菌有较强的抑制作用，有利于胃十二指肠病变黏膜的修复愈合。
1．作用机制研究表明胃液pH4的患者应激性溃疡的发生率接近于0[16]，因此维持胃液pH4在对预防应激性溃疡至关重要。此外，有研究表明内源性羟自由基在胃黏膜损害中起着重要作用，胃黏膜损伤的严重性与内源性羟自由基有关，而与腔内的酸无关[17]。兰索拉唑在有效抑酸提高胃内pH值的同时，还能清除自由基形成磺酸兰索拉唑，与细胞色素p－作用产生羟基兰索拉唑，从而促进溃疡的愈合。有实验表明兰索拉唑可通过抑制黏附分子表达、削弱中性粒细胞与内皮细胞黏附、抑制脂质过氧化和减轻缺血再灌注诱导的大鼠肠黏膜炎症，发挥抗缺血再灌注性肠黏膜损伤的作用，这与抗酸分泌无关[18]。
2．相关研究研究表明：兰索拉唑的生物利用度要高出奥美拉唑约30%；同时相对于奥美拉唑，兰索拉唑具有更高的脂溶性、稳定性及胃酸抑制作用。最近一项随机对照试验(RCT)表明，对于准备脱机的机械通气患者，与不使用PPI或使用其他药物相比，预防性使用兰索拉唑可明显降低上消化道出血的发生率[19]。Schupp等[20]在年进行的一项针对西咪替丁、法莫替丁、兰索拉唑在SUP中的成本效益分析研究表明，使用兰索拉唑的成本效益比最佳。我国的一项研究也表明兰索拉唑与雷尼替丁相比，可以更好地降低慢阻肺肺心病合并呼吸衰竭患者的应激性溃疡的发生率，从而降低消化道出血所致的病死率[21]。更为重要的是，随着医学技术的进步和人口老龄化趋势的发展，长期维持用药和联合用药在老年患者中越来越普遍。流行病学研究显示，使用PPI的人群中有50%同时服用其他药物，药物间相互作用是治疗效果不佳和出现不良反应的重要原因。与其他PPI药物相比，兰索拉唑的药物间相互作用少，具有较好的安全性。
综上所述
SU的发生是多方面因素综合作用的结果。ICU的危重症患者应激性溃疡的发生率较高，且SU合并出血、穿孔后会明显提高病死率。但并非所有的ICU患者都需要进行SU的预防，因此，识别SU的高危因素并进行有效的预防具有十分重要的意义。目前临床上常用的预防SU发生的药物主要包括PPI、H2受体阻断剂、抗酸剂、胃黏膜保护剂。其中，PPI可以更持续稳定地降低胃内pH值，是预防应激性溃疡的首选药物。
参考文献（略）
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本文编辑：佚名
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