年的某天，苏格兰药理学家詹姆斯·怀特·布莱克（JamesWhyteBlack，-）教授的秘书推开门，探进脑袋说：“路透社有人打来电话，说诺贝尔奖的事情！”Black教授说：“告诉他们，我对诺贝尔奖一无所知。”然后，转头对他的同事保罗·加斯托维奇说：“快离开这个地方吧。”当他们坐上汽车，打开收音机，电台正在播放诺贝尔奖的新闻！当得知已经获得诺贝尔奖时，他开玩笑说：“我希望我手头上就有β受体阻断剂。”
站在巨人的肩膀上
肾上腺素的发现已有一百余年的历史。年，法国著名医学家布朗-塞卡(C.E.Brown-Sequard,—)证实切除双侧肾上腺的人很快就会因为低血压、感染、衰老而死亡！动物实验也表明，切除肾上腺会导致动物死亡。因此他提出肾上腺可能是一个分泌激素的器官。他的论断后来被证明是正确的。年英国医生奥勒弗（GeorgeOliver，-）和伦敦大学生理学教授沙弗（EdwardAlbertSch?fer，-）合作，用水、乙醇和甘油从山羊的肾上腺中提取的物质对活体动物具有收缩血管、升压、加快心跳的作用。年，美国霍普金斯大学药理学系教授艾贝尔（JohnJAbel,-）首次自肾上腺髓质分离到一种活性成分，并将其命名为epinephrin，分子式为C17H15NO4。艾贝尔是美国药理学的开创性人物，美国第一位专职的药理学教授，美国第一位药理学系主任。年，旅美日本科学家高峰让吉（TakamineJokichi，-）和Parke-Davis药厂的托马斯·贝尔·阿尔德里希（ThomasBellAldrich）分别从牛的肾上腺分离出了肾上腺素。
年，德国化学家施托尔茨（FriedrichStolz，-）在解决了还原反应后的分离提纯问题后，终于在实验室中获得了肾上腺素的纯品，并于次年投入生产，这是人类历史上第一次用人工方法合成激素。
年，瑞典药理学家乌尔夫·斯万特·冯·奥伊勒（UlfvonEuler，-）成功地从人体内分离出拟交感物质——去甲肾上腺素，他认为，无论从生物学作用上，还是在化学结构上，交感神经兴奋后所释放的主要递质就是——去甲肾上腺素。去甲肾上腺素（由交感神经节后纤维释放）与肾上腺素（由肾上腺髓质释放）一起，使心跳加快，血压上升以保证供血；支气管扩张，可加强供氧。它们交互感应协同作用，才使得机体得以应激，度过难关。这就是“交感”之意。奥伊勒“因发现神经末梢中的体液递质及其储存、释放和失活机制”于年获诺贝尔生理学或医学奖。
奥伊勒出生于科学世家，其五代曾祖父为大名鼎鼎的数学家、物理学家欧拉(LeonhardEuler，-），以其命名的数学和物理学的定理、等式、公式等就有50条之多；其外公克利夫（PerTeodorCleve，-）是元素铥和钬的发现者，父亲汉斯·冯·奥伊勒-切尔平（HansvonEuler-Chelpin，-）因有关糖的发酵和酶在发酵中作用的研究而获年诺贝尔化学奖。
在上个世纪40年代，美国乔治亚州医学院的药剂师和药理学家雷蒙德P.阿尔奎斯特（RaymondP．Ahlquist，–），试验了和肾上腺素作用相似的6种药物（其中两个是旋光异构体）。他按六种药物对不同靶组织的作用强度排序，发现有两种强弱顺序，如果以它们对部分靶组织的作用，排序为“1、2、3、4、5、6”，而以另外靶组织作用排序，则为“2、4、6、5、3、1”。阿尔奎斯特提出，这可能是因为存在两种受体，对六种药物的敏感性不同，从而出现两种作用强度的排序。阿尔奎斯特于年提出一个假说，认为体内至少存在两种肾上腺素受体，一种命名α受体，另一种命名β受体。其中α受体介导肾上腺素能激动剂收缩血管、子宫和输尿管；收缩虹膜、舒张肠道、扩大瞳孔，而β受体引起的反应为支气管扩张、血管扩张、子宫舒张等。
阿尔奎斯特的实验很巧妙，但是只是很间接的证据，连阿尔奎斯特本人也无法肯定这两种“受体”是否存在。后来他这样说：“我原来的文章被《药理学和实验疗法通讯杂志》拒之门外，竞争亚伯奖(AbelAward)也失败了，后来还是因为我和伟大的生理学者w·哈米尔顿(w．F．Hamilton)有私交才得以把文章发表在《美国生理学杂志》上。”
R·阿尔奎斯特（–）
石破惊天：β受体阻滞剂研发成功
上世纪50年代，布莱克开始研究如何阻滞交感神经以减少心肌耗氧量来治疗心绞痛。基于肾上腺素受体二元假说，布莱克走上了研发β受体阻断剂的征程。
布莱克提出了如下假说：“在情绪激动或运动时，血中的儿茶酚胺浓度上升，加强心脏收缩，加大心脏工作量，耗氧量增多。此时，对一个健康心脏来说，机体会通过扩张冠状动脉和加强输血量等措施来保证充足的供氧。但是，若冠状动脉由于动脉硬化等因素变狭窄了，自然得不到充分的供血和供氧，出现缺氧、心前区疼痛等症状。要减少对心脏的过多刺激，我们可以开发一种阻断交感神经β受体的药物，这样可以减低该受体对心脏的收缩力和心率的影响。”
当时在英国帝国化学工业（(ImperiaIChemicallndustries，ICI）集团药理部门工作的布莱克，花了整整十年时间试图弄清肾上腺素与去甲肾上腺素是如何与受体结合的？结合之后又是怎样进行化学信息传递的？在漫长的研究过程中，他提出了“内在拟交感活性”这一概念，即某些β肾上腺素受体阻断药与β受体结合后，除了能够β阻断受体外，还对β受体有部分激动作用。
年，礼来公司的科学家C·E·鲍威尔(C．E．Powell)和I·H·斯莱特(I．H．Slater)在寻找一种长效并且专一的、能与异丙肾上腺素竞争拮抗的支气管扩张剂时，从异丙肾上腺素的结构改造中获得了二氯异丙肾上腺素(dichloroisoprenaline，DCI)，首先报道了该药具有β受体阻滞作用，引起医学界的极大兴趣。但随后就发现其存在过于强大的内在拟交感活性而被限制使用。于是布莱克教授团队选择了对DCI这一化合物进行改造的计划。
直到年，布莱克和他的同事们成功地制得了可以使心脏避免激动效应的β受体阻断剂：丙萘洛尔(pronethalol)。不幸的是，丙萘洛尔可以引起实验小鼠产生胸腺肿瘤，不能用于临床。布莱克并不气馁，年，布莱克团队在丙萘洛尔中引入氧亚甲基，终于又合成了普萘洛尔(Propranolol)，就是我们今天熟知的心得安。它阻断β-受体的作用比丙萘洛尔强约10倍，它既无内在拟交感活性，也无致癌倾向，是用于临床的第一个β-阻断剂。
心得安开始时用于高血压治疗，随后被作为一线药物用于治疗抗心绞痛，并且在随机对照临床试验中获得证实。ICI集团随后发现并上市了其他两种β受体阻断剂：阿替洛尔(atenolol，商标名为天诺敏/Tenormin)和普拉洛芬(practolol，商标名为心得宁/Dalzic)。从年心得安在英国上市以来，普萘洛尔一度成为销售量最高的心脏药物。ICI集团的制药部门迅速实现了盈利，后来，此部门从母公司剥离，成为捷利康公司（Zeneca），并独立上市，其市值甚至超过了孕育它的母公司！
詹姆斯·怀特·布莱克（-）
在布莱克看来，-年在英国ICI医药有限公司工作的那段时间，是他一生中“最激动人心的日子”。新药研发中心周围是空旷的草地和森林，放养着大群的羊。英格兰西北部潮湿多雨，草地总是那样的郁郁葱葱。正是望着窗外蒙蒙雨雾中大片的草地和自由徜徉的羊群，他高速运转的头脑中才涌现出一个又一个大胆的假设与实验设计。
选择性β受体阻滞剂的问世
因为普萘洛尔是非选择性β受体阻滞剂，易引起致命性支气管痉挛和血脂异常等副作用，现已很少应用。年，弗奇戈特（Furchgott）和兰德斯(Lands)等比较了多种儿茶酚胺化合物在4种组织（心脏、血管、脂肪和支气管）中对β受体激动的强度，把β肾上腺素受体进一步分成β1和β2-受体，选择性β受体阻滞剂的研究篇章正式开启……。
年，全球首个选择性β1受体阻滞剂酒石酸美托洛尔在瑞典的Hassle实验室研发成功。年，阿斯利康公司以“倍他乐克”商品名美托洛尔（平片）首次在欧洲上市。由于倍他乐克平片的半衰期仅为3~4h，无法维持24h平稳的血药浓度水平；患者常需每日多次给药，导致长期治疗的依从性下降。阿斯利康公司更改了酒石酸美托洛尔中的盐基，以此降低药物的溶解度，同时加上独一无二的多单元微囊系统，进一步研发成了琥珀酸美托洛尔缓释片，保持近恒速释放长达20h。美托洛尔缓释片于年在欧美上市，年才进入中国。年德国默克公司研制出的富马酸比索洛尔（商品名为Concor?(、康忻?)，是一个对心脏β1-受体具有高度亲和力和选择性的β1-阻滞剂，作用时间长达24小时以上，于年国外上市，年进入中国上市。
年Goteborg第一个报道用β受体阻滞剂治疗难治性心衰合并心动过速的患者，发现能改善临床状况。随后Swedberg等证实应用β受体阻滞剂改变心衰患者生存率；90年代中期进行的大量RCTs以令人信服的证据结束了β受体阻滞剂治疗心衰的争论，打破β受体阻滞剂不能用于心衰的“禁区”：不论年龄大小、射血分数正常与否、是否有糖尿病，β受体阻滞剂不仅改善患者血流动力学、临床症状和预后，而且明显提高运动耐力和生活质量、延长生存时间。因此，β受体阻滞剂与血管转换酶抑制剂（ACEI）一样称之为治疗心力衰竭的“基石”。如今，β受体的阻断剂已广泛应用于高血压、心绞痛和心肌梗死、心律失常、充血性心力衰竭及甲亢、偏头痛等疾病的治疗。
胃酸之抑——西咪替丁的发现
布莱克坚信，既然肾上腺素受体都可以有两种（α与β受体），那么组胺受体也可以有两种，甚至三种！当时，胃溃疡的病因始终是个谜，但在布莱克看来，说不定正是组胺与位于胃粘膜上的第二种受体结合，才导致了胃酸的大量分泌而触发了胃溃疡。
可是布莱克所在的ICI公司对此并不认同。他们认为胃溃疡的发病机制过于复杂，大量投入难以见效，因此，并不支持布莱克进行这方面的研究。
为了证实自己的假设，布莱克只好选择辞职，加入了当时名不见经传的史克公司，顶着来自方方面面的质疑与压力，开始寻找治疗消化性溃疡的组胺H2受体阻断剂。长达八年的研究历程，布莱克遭遇到了财政与研究方面的双重困难。经过反复的优化实验，年，布莱克终于找到了可以口服并且安全的H2受体阻断药——西咪替丁（甲氰咪胍）！又经过四年的临床研究，年，西咪替丁（泰胃美），终于上市了！
借助西咪替丁（泰胃美），史克公司一跃而成为世界五大制药企业之一。眼见西咪替丁（泰胃美）产生的良好疗效以及公司所取得的高额回报，葛兰素公司立即跟进，循着布莱克的研发思路，于年研制成功雷尼替丁（胃得善），其功效是西咪替丁的五倍。当然，价格也要比西咪替丁高出一倍。年，雷尼替丁销售额超过了泰胃美，跃居口服抗消化性溃疡药物市场销售第一名！
一个药理学家，一生当中能发现一个著名的药物已属不易，可是布莱克，却凭着他的执着，先后合成了两个“重磅炸弹”级的药物——心得安与西咪替丁。布莱克的研究极大地推动了英国制药业的发展，他是当之无愧的英国制药业之父。而制药业也成为了英国战后最成功的制造产业。
他在那个时期所创造的股东价值要超过其他任何一位欧洲人，但这绝非他的本意之所在。
专注执着，心无旁骛，锲而不舍，加之创新的观念，是布莱克取得最后成功的关键。在一次讲座结束之后，主持人请他给在座的后辈学者介绍一下成功的经验，他微笑着说：“我从来没有什么计划，也没有给自己设立什么目标，我就跟随着我的兴趣和好奇心的指引去做研究，仅此而已。”
布莱克的生平
詹姆斯·怀特·布莱克年出生于苏格兰的阿丁斯顿（Uddingston）。布莱克早年就读于苏格兰法夫(Fife)考登比思(Cowdenbeath)的比思高中。在奖学金的资助下读完了圣安德鲁大学（UniversityofSt.Andrews）。年他获得医学学位后，曾在马来西亚国立大学（现为新加坡大学的一部分）担任生理学讲师。布拉克在年回到苏格兰，加入格拉斯哥大学（UniversityofGlasgow）的兽医学院，并为该校成立生理学院。年，布莱克加入帝国化学工业集团的ICI医药有限公司（ICIPharmaceuticalsLimited）。六年后，他进入葛兰素史克制药公司（Smith,KlineFrenchLaboratories），年离任。
年至年间，他在伦敦大学学院（UniversityCollegeLondon）担任药理学教授。至年间，他担任维尔康姆制药公司疗法研究主任。年，想回归学术的布莱克接受伦敦大学国王学院医学院的邀请，担任药理学教授。8年后，他被任命为苏格兰邓迪大学（DundeeUniversity）校长。年至年5月，布拉克出任丹地（Dundee）大学的校监。他毕其一生，在医药界和心脏病学方面做出了突出贡献。
布莱克于年当选伦敦皇家学会会员，年获册立为下级勋位爵士。在年，布莱克爵士获英女皇伊莉莎伯二世颁赠功绩勋章。年获得诺贝尔生理学或医学奖。年布莱克去世，享年86岁。
周
三
相
见
《鲁原心论坛》
陈鲁原
医院心内科
广东省心血管疾病研究所
