帕金森病（Parkinson′sdisease）是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状的临床表现为显著特征。
缩写：
DAs：多巴胺受体激动剂
MAO?BI：单胺氧化酶B型抑制剂
COMTI：儿茶酚?O?甲基转移酶抑制剂
MAO：单胺氧化酶
SSRIs：选择性5?羟色胺再摄取抑制剂
SNRIs：5?羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂
抗帕金森病药物主要包括多巴胺能药物以及非多巴胺能药物。多巴胺能药物包括：复方左旋多巴、DAs、MAO?BI、COMTI，非多巴胺能药物包括：抗胆碱能药物、抗谷氨酸能药物和腺苷A2受体拮抗剂。
一、抗帕金森病药物的应用及注意事项分类
药物
临床应用与注意事项
复方左旋多巴
常用：左旋多巴/苄丝肼、左旋多巴/卡比多巴缓释片
用法用量：起始剂量：.0-.5mg/d；有效剂量：-mg/d；最
大剂量：mg/d；服药次数：3-4次/d。
不良反应：运动并发症、恶心、呕吐、食欲减退、体位性低血压、心律失常、精神障碍。
注意事项：餐前1h或餐后1.5h服用，避免突然停药；对左旋多巴过敏、消化道溃疡、严重心律失常及心力衰竭、严重精神疾患、惊厥史、闭角型青光眼、孕妇及哺乳期妇女禁用。
其他药物：左旋多巴液体剂、左旋多巴/卡比多巴口崩片。
DAs
普拉克索片
用法用量：起始剂量：0.mg/d；有效剂量：1.50-2.25mg/d；最大剂量：4.5mg/d；服药次数：3次/d。
不良反应：恶心、呕吐、便秘、低血压、外周水肿、眩晕、嗜睡、失眠幻觉、精神错乱、冲动控制障碍。
DAs注意事项：小剂量开始，逐渐增加剂量。与左旋多巴联用时，应根据运动症状控制效果，调整左旋多巴剂量。避免突然撤药，与抗精神病药物合用易引起帕金森综合征，抗高血压药利血平、H2受体拮抗剂以及三环和四环类抗抑郁药联用会降低疗效。
普拉克索缓释片
用法用量：起始剂量：0.mg/d；有效剂量：1.50-2.25mg/d；最大剂
量：4.5mg/d；服药次数：1次/d。
罗匹尼罗片
用法用量：起始剂量：0.75mg/d；有效剂量：3-9mg/d；最大剂量：24mg/d；服药次数：3次/d。
不良反应：恶心、呕吐、便秘、嗜睡、低血压、外周水肿、幻觉、意识模糊、冲动控制障碍。
罗匹尼罗缓释片
用法用量：起始剂量：2mg/d；有效剂量：6-12mg/d；最大剂量：24mg/d；服药次数：1次/d。
吡贝地尔缓释片
用法用量：起始剂量：50mg/d；有效剂量：mg/d；最大剂量：mg/d；服药次数：3次/d。
不良反应：恶心、呕吐、头晕、睡眠障碍、幻觉，冲动控制障碍等精神障碍。
罗替高汀透皮贴片
用法用量：起始剂量：2mg/d；有效剂量：早期6-8mg/d，中晚期6-8mg/d；最大剂量：早期8mg/d，中晚期16mg/d；服药次数：1次/d。
不良反应：给药部位反应、恶心、呕吐、便秘、嗜睡、低血压、外周水肿、头晕、幻觉和冲动控制障碍。
MAO?BI
雷沙吉兰
用法用量：起始剂量：1mg/d；有效剂量：1mg/d；最大剂量：1mg/d；服药次数：1次/d。
不良反应：异动症、恶心、口干、呕吐、幻觉、直立性低血压、肌肉骨骼疼痛、皮疹。
注意事项：禁止与MAO抑制剂联用；避免与氟西汀或氟伏沙明联用；停用氟西汀与开始服用雷沙吉兰应至少间隔5周；停用雷沙吉兰与开始氟西汀或氟伏沙明应至少间隔14d。
司来吉兰
起始剂量：5mg/d；有效剂量：5-10mg/d；最大剂量：10mg/d；服药次数：2次/d。
不良反应：恶心、肝酶升高、意识模糊、运动异常、心动过缓、与左旋多巴联用可能会增强左旋多巴不良反应。
注意事项：有胃及十二指肠溃疡、不稳定高血压、心律失常、心绞痛或精神病患者慎用；禁止与MAO抑制剂联用；禁止与SSRIs、SNRIs以及三环类抗抑郁药联用。
COMTI
恩他卡朋
用法用量：-mg/次，需与左旋多巴同服，次数与复方左旋多巴次数相同。
不良反应：异动症、恶心、腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄、体位性低血压、睡眠障碍和幻觉。
注意事项：肝功能异常者慎用或不用，不可与非选择性单胺氧化酶抑制剂联用。
其他药物：托卡朋
复方左旋多巴+COMTI
恩他卡朋双多巴
用法用量：根据左旋多巴的含量，滴定相应剂量。
不良反应：同恩他卡朋片及复方左旋多巴。
注意事项：同恩他卡朋片及复方左旋多巴。
抗胆碱能药物
金刚烷胺
用法用量：50-mg/次，2-3次/d。
不良反应：头昏、恶心、食欲减退、失眠、噩梦、白细胞减少、体位性低血压、下肢网状青斑和踝部水肿。
注意事项：肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。
二、
帕金森病的用药原则
用药的原则以达到有效改善症状、避免或降低不良反应、提高工作能力和生活质量为目标。
提倡早期诊断、早期治疗，不仅可以更好地改善症状，而且可能达到延缓疾病的进展。
应坚持“剂量滴定”以避免产生药物急性不良反应，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则，可避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率。
治疗应遵循循证医学证据，也应强调个体化特点，不同患者的用药选择需要综合考虑患者的疾病特点（是以震颤为主，还是以强直少动为主）和疾病严重度、发病年龄、就业状况、有无认知障碍、有无共病、药物可能的不良反应、患者的意愿、经济承受能力等因素。尽可能避免、推迟或减少药物的不良反应和运动并发症。
抗帕金森病药物治疗时不能突然停药，特别是使用左旋多巴及大剂量多巴胺受体激动剂时，以免发生撤药恶性综合征。
三、
早期帕金森病的药物治疗
一般开始多以单药治疗，但也可采用两种不同作用机制（针对多靶点）的药物小剂量联合应用，力求疗效最佳，维持时间更长，而急性不良反应和运动并发症发生率更低。
1、复方左旋多巴（多巴丝肼、卡比双多巴）：左旋多巴是治疗帕金森病的标准疗法，是帕金森病药物治疗中最有效的对症治疗药物。复方左旋多巴常释剂具有起效快之特点，而缓释片具有维持时间相对长，但起效慢、生物利用度低，在使用时，尤其是两种不同剂型转换时需加以注意。2、麦角类DAs和非麦角类DAs，其中麦角类由于可能引起瓣膜病变的严重不良反应，临床已不主张使用，而主要推崇采用非麦角类，并作为早发型患者病程初期的首选药物。
非麦角类药物之间的剂量转换为：
普拉克索∶罗匹尼罗∶罗替高汀∶吡贝地尔∶阿扑吗啡=1∶5∶3.3∶∶10。3、MAO?BI：如司来吉兰常释片、雷沙吉兰。对于帕金森病患者的运动症状有改善作用，同时在目前所有抗帕金森病药物中可能相对有疾病修饰作用的证据，主要推荐用于治疗早期帕金森病患者，特别是早发型或者初治的帕金森病患者，也可用于进展期的帕金森病患者的添加治疗。
使用司来吉兰时勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠。
4、儿茶酚?O?甲基转移酶抑制剂（COMTI）：如恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、以及与复方左旋多巴组合的恩他卡朋双多巴片（为恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂，按左旋多巴剂量不同分成4种剂型）。
恩他卡朋须与复方左旋多巴同服，单用无效。托卡朋每日首剂与复方左旋多巴同服，此后可以单用，一般每间隔6h服用，但需严密监测肝功能。
5、抗胆碱能药：如苯海索，主要适用于有震颤的患者，而对无震颤的患者不推荐应用。
对60岁以下的患者，需告知长期应用可能会导致认知功能下降，所以要定期筛查认知功能，一旦发现认知功能下降则应停用；对60岁以上的患者尽可能不用或少用；若必须应用则应控制剂量。
6、金刚烷胺：对少动、强直、震颤均有改善作用，对改善异动症有效。
早期帕金森病推荐：（1）早发型帕金森病患者：
不伴智能减退，可有如下选择：①非麦角类DAs；②MAO?BI；③复方左旋多巴；④恩他卡朋双多巴片；⑤金刚烷胺；⑥抗胆碱能药。
首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况，而选择不同方案。
欧美治疗指南首选非麦角类DAs方案，也可首选MAO?BI方案，或可首选复方左旋多巴方案；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，则可首选复方左旋多巴或恩他卡朋双多巴片方案；也可小剂量应用非麦角类DAs或MAO?BI方案时，同时小剂量合用复方左旋多巴方案；
若考虑药物经济因素，对强直少动型患者可首选金刚烷胺方案，对震颤型患者也可首选抗胆碱能药方案。
伴智能减退，应选择复方左旋多巴。
（2）晚发型帕金森病患者，或伴智能减退的早发型患者：
一般首选复方左旋多巴治疗。
随症状加重、疗效减退时可添加DAs、MAO?BI或COMTI治疗。抗胆碱能药尽可能不用，尤其老年男性患者，因有较多不良反应。四、中晚期帕金森病的药物治疗
对中晚期帕金森病患者的治疗，既要继续力求改善运动症状，又要妥善处理一些运动并发症和非运动症状。
1、姿势平衡障碍、冻结步态，容易跌倒：
增加在用药物的剂量或添加尚未使用的不同作用机制的抗帕金森病药物，可以根据临床症状学（震颤还是强直少动为突出），以及对在用多种药物中哪一药物剂量相对偏低或治疗反应相对更敏感的药物而增加剂量或添加药物。
2、冻结步态：
部分患者对增加复方左旋多巴剂量或添加MAO?BI和金刚烷胺可能奏效。
3、对剂末恶化的处理方法有：
（1）避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，需在餐前1h或餐后1.5h服用复方左旋多巴，调整蛋白饮食可能有效。
（2）不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为前提）。
（3）复方左旋多巴由常释剂换用缓释片以延长作用时间，更适宜在早期出现的剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择，但剂量需增加20%-30%（美国指南不认为能缩短“关”期，而英国NICE指南推荐可在晚期患者中应用，但不作为首选）。新型的左旋多巴/卡比多巴缓释胶囊可以快速到达并较长维持血药多巴浓度，减少给药次数，缩短“关”期，减少症状波动，因此左旋多巴/卡比多巴缓释胶囊对症状波动的治疗被评估为有效、临床有用。
（4）加用对纹状体产生持续性多巴胺能刺激(CDS)的长半衰期DAs（普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀贴片及阿扑吗啡间断皮下输注）。若已用DAs中的一种而出现不良反应或疗效减退可试换用另一种。另外，年NICE指南指出DAs在减少“关”期时间相对于MAO?BI和COMTI更多，但是幻觉的风险相对更高。
（5）加用对纹状体产生CDS的COMTI（恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋）。
（6）加用MAO?BI（雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺、唑尼沙胺）。
（7）腺苷A2受体拮抗剂伊曲茶碱对症状波动的治疗被评估为可能有效，临床可能有用。
（8）双侧丘脑底核?DBS和苍白球内侧部（GPi）?DBS对症状波动的治疗均被评估为有效，临床有用。
4、对开?关现象的处理较为困难，方法有：
（1）选用长半衰期的非麦角类DAs，其中普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀证据较为充分，吡贝地尔证据不充分。每日1次的DAs缓释片较常释片的血药浓度更平稳，可能改善“开?关”现象的作用更满意，以及依从性更高。如罗匹尼罗的PREPARED研究表明缓释片相对于常释片能够带来更长“关”期时间的减少。
（2）对于口服药物无法改善的严重“关期”患者，可考虑采用持续皮下注射阿扑吗啡或左旋多巴肠凝胶灌注。
（3）手术治疗（丘脑底核?DBS或GPi?DBS）。
5、对剂峰异动症的处理方法为：
（1）减少每次复方左旋多巴的剂量，若伴有剂末现象可增加每日次数。
（2）若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DAs，或加用COMTI。
（3）加用金刚烷胺或金刚烷胺缓释片，后一剂型是目前唯一获批用于治疗左旋多巴相关的异动症口服药物。
（4）加用非经典型抗精神病药如氯氮平。
（5）若在使用复方左旋多巴缓释片，则应换用常释剂，避免缓释片的累积效应。
6、对双相异动症（包括剂初异动症和剂末异动症）的处理方法为：
（1）若在使用复方左旋多巴缓释片应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症。
（2）加用长半衰期的DAs或加用延长左旋多巴血浆清除半衰期、增加曲线下面积（AUC）的COMTI，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症。
7、对清晨肌张力障碍的处理方法为：
（1）睡前加用复方左旋多巴缓释片或DAs。
（2）也可在起床前服用复方左旋多巴水溶剂或常释剂。
8、对“关”期肌张力障碍的处理方法为：
（1）增加复方左旋多巴的剂量或次数。
（2）加用DAs、COMTI或MAO?BI。
9、对“开”期肌张力障碍的处理方法为：
（1）与剂峰异动症的处理方法基本相同。
（2）若调整药物治疗无效时，可在肌电图引导下行肉毒毒素注射治疗。
10、对于某些药物难治性异动症的处理方法为：
可以使用左旋多巴/卡比多巴肠凝胶制剂、丘脑底核?DBS和GPi?DBS手术治疗可获裨益，也可使用阿扑吗啡皮下注射。
五、
帕金森病的非运动症状的治疗
帕金森病的非运动症状涉及许多类型，主要包括睡眠障碍、感觉障碍、自主神经功能障碍和精神及认知障碍。
1、睡眠障碍的治疗60%-90%的患者伴有睡眠障碍，睡眠障碍是最常见的非运动症状，也是常见的帕金森病夜间症状之一。
帕金森病伴快速眼球运动期睡眠行为异常(RBD)患者的处理首先是防护，发作频繁可在睡前给予氯硝西泮或褪黑素，氯硝西泮有增加跌倒的风险，一般不作为首选。
失眠和睡眠片段化是最常见的睡眠障碍，首先要排除可能影响夜间睡眠的抗帕金森病药物，如司来吉兰和金刚烷胺都可能导致失眠，尤其在傍晚服用者，首先需纠正服药时间，司来吉兰需在早、中午服用，金刚烷胺需在下午4时前服用，若无改善，则需减量甚至停药。
若与患者的夜间运动症状有关，主要是多巴胺能药物的夜间血药浓度过低，因此加用DAs（尤其是缓释片）、复方左旋多巴缓释片、COMTI能够改善患者的睡眠质量。
如果患者在每次服药后出现嗜睡，提示药物过量，适当减小剂量有助于改善、白天过度嗜睡（EDS）；如果不能改善，可以换用另一种DAs或者可将左旋多巴缓释片替代常释剂，可能得到改善；也可尝试使用司来吉兰。
对顽固性EDS患者可以使用精神兴奋剂莫达菲尼。帕金森病患者也常伴有不宁腿综合征（RLS），治疗优先推荐DAs，在入睡前2h内选用DAs如普拉克索、罗匹尼罗和罗替高汀治疗十分有效，或用复方左旋多巴也可奏效。
2、感觉障碍的治疗
最常见的感觉障碍主要包括嗅觉减退、疼痛或麻木。
疼痛治疗：第一步是优化多巴胺能药物。特别是症状波动性的疼痛，如果抗帕金森病药物治疗“开期”疼痛或麻木减轻或消失，“关”期复现，则提示由帕金森病所致，可以调整多巴胺能药物治疗以延长“开”期，约30%患者经多巴胺能药物治疗后可缓解疼痛。反之则由其他共病或原因引起，可以予以相应的治疗，如非阿片类（多乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药）和阿片类镇痛剂（羟考酮）、抗惊厥药（普瑞巴林和加巴喷丁）和抗抑郁药（度洛西汀）。通常采用非阿片类和阿片类镇痛剂治疗肌肉骨骼疼痛，抗惊厥药和抗抑郁药治疗神经痛。
3、自主神经功能障碍的治疗
最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。
便秘：摄入足够的液体、水果、蔬菜、纤维素或其他温和的导泻药，如乳果糖、龙荟丸、大黄片等能改善便秘；也可加用胃蠕动药，如多潘立酮、莫沙必利等；以及增加运动。需要停用抗胆碱能药。
尿频、尿急和急迫性尿失禁的治疗：可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等；而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂（但需慎用，因会加重帕金森病的运动症状）；若出现尿潴留，应采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生肥大引起，严重者必要时可行手术治疗。
位置性低血压患者：应增加盐和水的摄入量；睡眠时抬高头位，不要平卧；可穿弹力裤；不要快速地从卧位或坐位起立；首选α?肾上腺素能激动剂米多君治疗，且最有效；也可使用屈昔多巴和选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮。
4、精神及认知障碍的治疗最常见的精神及认知障碍包括抑郁和（或）焦虑、幻觉和妄想、冲动强迫行为和认知减退及痴呆。
若是抗帕金森病药物诱发则需根据最易诱发的几率而依次逐减或停用如下抗帕金森病药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO?BI、DAs；若仍有必要，最后减少复方左旋多巴剂量，但要警惕可能带来加重帕金森病运动症状的后果。抑郁、焦虑和淡漠：当抑郁影响生活质量和日常生活时，可加用Das（如普拉克索）、抗抑郁药物包括SSRIs、SNRIs（如文拉法辛）或TCAs（如去甲替林、地昔帕明）。
SSRIs在某些患者中偶尔会加重运动症状；
TCAs需要注意存在胆碱能不良反应和心律失常的不良反应，不建议用于认知受损的老年患者；
西酞普兰日剂量20mg以上可能在老年人中引起长QT间歇，需谨慎使用；
帕金森病伴焦虑的研究较少，常见的治疗方式包括抗抑郁药物、心理治疗等；
帕金森病伴淡漠的治疗也缺乏证据充分的药物，DAs类药物吡贝地尔、胆碱酯酶抑制剂利伐斯的明可能有用。
幻觉和妄想：首先要排除可能诱发精神症状的抗帕金森病药物，尤其是抗胆碱能药、金刚烷胺和DAs。若排除了药物诱发因素后，可能是疾病本身导致，则可给予对症治疗，多推荐选用氯氮平或喹硫平，前者的作用稍强于后者，证据更加充分，但是氯氮平会有1%-2%的几率导致粒细胞缺乏症，故需监测血细胞计数，因此临床常用喹硫平。另外，选择性5?羟色胺2A反向激动剂匹莫范色林的临床证据也较充分，由于不加重运动症状在国外被批准用于治疗帕金森病相关的精神症状。其他抗精神病药由于可加重运动症状，不建议使用；对于易激惹状态，劳拉西泮和地西泮很有效。所有的精神类药物都不推荐用于伴随痴呆的帕金森病患者。
冲动控制障碍（ICDs）的治疗：可减少DAs的用量或停用，若DAs必须使用，则可尝试换用缓释剂型；托吡酯、唑尼沙胺、抗精神病药物（喹硫平、氯氮平），以及金刚烷胺治疗可能有效；阿片类拮抗剂（纳曲酮和纳美芬）治疗可能有用，但尚需进一步研究。认知行为疗法（CBT）也可以尝试。
多巴胺失调综合征（DDS）的治疗：可减少或停用多巴胺能药物可以改善症状，短期小剂量氯氮平和喹硫平可能对某些病例有帮助，持续的左旋多巴灌注和丘脑底核?DBS可以改善某些患者的症状。严重的异动症和“关”期情绪问题可以通过皮下注射阿朴吗啡得到改善。
刻板行为的治疗：减少或停用多巴胺能药物也许有效，但需要平衡刻板行为的控制和运动症状的恶化；氯氮平和喹硫平、金刚烷胺以及重复经颅磁刺激（rTMS）可能改善症状，但需进一步验证。
认知障碍：临床上首先需排除可能影响认知的抗帕金森病药物，如抗胆碱能药物苯海索。若排除了药物诱发因素后可应用胆碱酯酶抑制剂（利伐斯的明，次选多奈哌齐、加兰他敏）。对于帕金森病伴轻度认知障碍的患者缺乏有效的药物证据，可以应用胆碱酯酶抑制剂治疗。（完）
本文为速读版，全文可见文献：
中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第四版）[J].中华神经科杂志,,53(12):-.
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本文编辑：佚名
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